PROMETHEUS-01 Studie

Phase I study evaluating the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) with Carbon Ion Radiotherapy

 

PROMETHEUS-01 study

Phase I study evaluating the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) with Carbon Ion Radiotherapy

 

contact:

Prof. Dr. Stephanie E. Combs

Dr. Daniel Habermehl (Daniel.Habermehlnospam@med.uni-heidelberg.de)

Renate Haselmann (Renate.Haselmannnospam@med.uni-heidelberg.de)

Zusammenfassung

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinomen (HCC) ist in der Regel limitiert. In vielen Fällen ist keine lokale Therapie möglich, einschließlich einer chirurgischen Resektion oder einer Radiofrequenzablation. Der "Multikinase-Inhibitor Sorafenib" wurde als eine effektive Therapiemöglichkeit identifiziert.

 

Die Strahlentherapie ist eine mögliche Therapiealternative, für eine Langzeit-Tumorkontrolle sind jedoch sehr hohe Strahlendosen notwendig. Das Normalgewebe der Leber jedoch hat nur eine begrenzte Strahlentoleranz, so dass auch mit modernen stereotaktischen Methoden der Strahlentherapie die Therapieergebnisse nicht zufriedenstellend waren. Kohlenstoffionen zeichnen sich durch physikalische und biologische Vorteile aus. Neben dem invertierten Dosisprofil und der hohen lokalen Dosisdeposition im sog. Bragg Peak, die eine präzise Dosisapplikation bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes ermöglichen, weisen sie im Vergleich zu Photonen eine höhere relative biologische Wirksamkeit (RBW) auf.

 

Japanische Daten zur Kohlenstoffionentherapie von Patienten mit HCC haben vielversprechende Therapieergebnisse gezeigt. Im Rahmen der Phase-I-Studie PROMETHEUS-01 soll die Sicherheit der Schwerionentherapie bei Patienten mit HCC evaluiert werden. Dabei soll die optimale Dosis der Schwerionentherapie im Hinblick auf Nebenwirkungen und Tumorkontrolle untersucht werden.

Primärer Endpunkt ist Toxizität, sekundäre Endpunkte sind progressionsfreies Überleben sowie Ansprechen nach Therapie.

 

Summary

Treatment options for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) are often limited. In most cases, they are not amenable to local therapies including surgery or radiofrequency ablation. The multikinase

inhibitor sorafenib has shown to increase overall survival in this patient group for about 3 months.

Radiation therapy is a treatment alternative, however, high local doses are required for long-term local control. However, due to the relatively low radiation tolerance of liver normal tissue, even using stereotactic techniques, delivery of sufficient doses for successful local tumor control has not be achieved to date.

Carbon ions offer physical and biological characteristics. Due to their inverted dose profile and the high local dose deposition within the Bragg peak precise dose application and sparing of normal tissue is possible. Moreover, in comparison to photons, carbon ions offer an increased relative biological effectiveness (RBE), which can be calculated between 2 and 3 depending on the HCC cell line as well as the endpoint analyzed.

Japanese Data on the evaluation of carbon ion radiation therapy showed promising results for patients with HCC.

In the current Phase I-PROMETHEUS-01-Study, carbon ion radiotherapy will be evaluated for patients with advanced HCC. The study will be performed as a dose-escalation study evaluating the optimal carbon ion dose with respect to toxicity and tumor control.

Primary endpoint is toxicity, secondary endpoint is progression-free survival and response.

 

Wichtigste Einschlusskriterien

  • Histologisch gesichertes HCC oder Diagnosestellung entsprechend der AASLD-Leitlinien
  • Makroskopischer Tumor
  • Erkrankung auf die Leber begrenzt, ohne Anhalt für extra-hepatische Krankheitsmanifestation (CT, MRT, Knochenszintigraphie)
  • Minimaler Abstand von 1 cm von Tumorrand zum Dünndarm 
  • Alter ≥ 18  Jahre
  • Karnofsky Performance Status ≥ 60
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter adäquate Empfängnisverhütung
  • Ausreichende Fähigkeit das Thema der Untersuchung und die damit verbundenen individuellen Konsequenzen der Studie zu verstehen
  • Unterschriebene Einverständniserklärung (muss vor Studieneinschluß vorliegen)

Wichtigste Ausschlusskriterien

  • Verweigerung des Patienten, an der Studie teilzunehmen
  • Vorangegangene Bestrahlung des hepatobiliären Systems
  • Patienten, die aufgrund vorangegangener Therapien noch nicht vollständig erholt sind
  • Vorangegangene Tumorerkrankung, die weniger als 2 Jahre zurückreicht (ausgenommen Carcinoma in situ der Zervix, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut) und einer umgehenden Therapie bedarf, die mit der Studientherapie interferiert
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Teilnahme in einer anderen klinischen Studie oder bei gleichzeitiger Beobachtungsphase in anderen Studien

Most important inclusion criteria

  • histologically confirmed HCC or diagnosis of HCC according to AASLD-guidelines
  • macroscopic tumor
  • liver-confined disease without extrahepatic disease as diagnosed by CT, MRT, ultrasound and bone scan
  • minimal distance of tumor edge to the intestines of 1cm
  • age ≥ 18 years of age
  • Karnofsky Performance Score ³60
  • For women with childbearing potential, (and men) adequate contraception
  • Ability of subject to understand character and individual consequences of the clinical trial
  • Written informed consent (must be available before enrolment in the trial)

Most important exclusion criteria

  • refusal of the patients to take part in the study
  • previous radiotherapy of the hepatobiliary system 
  • margin of < 1cm between tumor edge and intestines
  • Patients who have not yet recovered from acute toxicities of prior therapies
  • Known carcinoma < 2 years ago (excluding Carcinoma in situ of the cervix, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin) requiring immediate treatment interfering with study therapy
  • Pregnant or lactating women
  • Participation in another clinical study or observation period of competing trials, respectively