CLEOPATRA study

Primary Glioblastoma

 

Randomized Phase II study Evaluating a Carbon Ion Boost applied after Combined Radiochemotherapy with Temozolomide versus a Proton Boost after Radiochemotherapy with Temozolomide in Patients with Primary Glioblastoma

 

CLEOPATRA Studie

Primäre Glioblastome

 

Randomized Phase II study Evaluating a Carbon Ion Boost applied after Combined Radiochemotherapy with Temozolomide versus a Proton Boost after Radiochemotherapy with Temozolomide in Patients with Primary Glioblastoma

 

Contact:

Prof. Dr. Stephanie E. Combs

Renate Haselmann (Renate.Haselmannnospam@med.uni-heidelberg.de)

Zusammenfassung

Therapiestandard für die Behandlung von Glioblastomen ist die kombinierte Radiochemotherapie mit Temozolomide. Dabei wird die Strahlentherapie mit Photonen bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gy angestrebt. Durch diese Therapie konnte das Gesamtüberleben von Patienten mit GBM signifikant verbessert werden, wobei das mediane Überleben bei etwa 15 Monaten liegt.

Kohlenstoffionen zeichnen sich durch physikalische und biologische Vorteile aus. Neben dem invertierten Dosisprofil und der hohen lokalen Dosisdeposition im sog. Bragg Peak, die eine präzise Dosisapplikation bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes ermöglichen, weisen sie im Vergleich zu Photonen eine höhere relative biologische Wirksamkeit (RBW) auf, die je nach Zelllinie und Endpunkt zwischen 2 und 5 liegt. Protonen hingehen haben eine Photonen vergleichbare RBW.

Erste Japanische Daten zur Kohlenstoffionentherapie an einer kleinen und heterogenen Patientengruppe haben vielversprechende Therapieergebnisse gezeigt.

Im Rahmen der Phase II-CLEOPATRA-Studie soll der Stellenwert eines Kohlenstoffionenboosts im Vergleich zu einem Protonenboost auf den makroskopischen Tumorrest bei Patienten mit primärem Glioblastom nach einer kombinierten Radiochemotherapie mit TMZ evaluiert werden. Im Experimentalarm wird ein Boost mittels Kohlenstoffionen in 6 Fraktionen mit einer Einzeldosis von 3 Gy E bis zu einer Gesamtdosis von 18 Gy E appliziert. Im Standardarm wird ein Protonenboost auf den makroskopischen Tumorrest bis zu einer Gesamtdosis von 10 Gy E in 5 Fraktionen mit einer Einzeldosis von 2 Gy E appliziert.

Primärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben, sekundärer Endpunkt ist progressionsfreies Überleben.

Die Ionentherapie wird am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) durchgeführt. Nach Abschluss der Bestrahlung und Chemotherapie wird ein erster Nachsorgetermin nach ca. 4 Wochen vereinbart, dann in Abständen von 2 Monaten.

 

Summary

Treatment standard for patients with primary glioblastoma is combined radiochemotherapy with temozolomide. Radiation is delivered up to a total dose of 60 Gy using photons. Using this treatment regimen, overall survival could be extended significantly however, median overall survival is still about 15 months.

Carbon ions offer physical and biological characteristics. Due to their inverted dose profile and the high local dose deposition within the Bragg peak precise dose application and sparing of normal tissue is possible. Moreover, in comparison to photons, carbon ions offer an increase relative biological effectiveness (RBE), which can be calculated between 2 and 5 depending on the GBM cell line as well as the endpoint analyzed. Protons, however, offer an RBE which is comparable to photons. 

First Japanese Data on the evaluation of carbon ion radiation therapy showed promising results in a small and heterogeneous patient collective. 

In the current Phase II-CLEOPATRA-Study a carbon ion boost will be compared to a proton boost applied to the macroscopic tumor after surgery at primary diagnosis in patients with GBM applied after standard radiochemotherapy with TMZ. In the experimental arm, a carbon ion boost will be applied to the macroscopic tumor up to a total dose of 18 Gy E in 6 fractions at a single dose of 3 Gy E. In the standard arm, a proton boost will be applied up to a total dose 10 Gy E in 5 single fractions of 2 Gy E. 

Primary endpoint is overall survival, secondary endpoint is progression-free survival. 

Iontherapy will be performed at the Heidelberg Ion Therapy Center (HIT).

After the end of radiation and chemotherapy a first follow-up visit will be performed after 4 weeks, thereafter in 2 months intervals. 

 

Wichtigste Einschlusskriterien

  • Histologisch gesichertes, unifokales, supratentorielles Glioblastom
  • Indikation zur Kombinierten Radiochemotherapie mit Temozolomide
  • Vorangegangene Photonentherapie 48-52 Gy in Kombination mit Temozolomide
  • Registrierung vor der Photonentherapie oder während der Photonentherapie, so dass der Beginn der Schwerionentherapie ≤ 4 Tage nach Beendigung der Photonentherapie terminiert werden kann
  • Beginn der Studientherapie (Protonen oder Schwerionen) nicht später als 12 Wochen nach Erstdiagnose
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Karnofsky Performance Score ≥ 60

Wichtigste Ausschlusskriterien

  • Vorausgegangene Radiotherapie des Gehirns oder Chemotherapie (bis auf die 48-52 Gy innerhalb der Einschlusskriterien
  • Mehr als 52 Gy Photonen vor der Partikeltherapie
  • Zeit von > 12 Wochen nach Erstdiagnose (Neurochirurgische Resektion) und Beginn der Studientherapie (Protonen oder Schwerionentherapie)

Most important inclusion criteria

  • histologically confirmed unifocal, supratentorial primary glioblastoma
  • macroscopic tumor after biopsy or subtotal resection
  • indication for combined radiochemotherapy with temozolomide
  • prior photon irradiation of 48-52 Gy of photons in combination with standard temozolomide
  • registration prior to photon RT or within photon RT allowing the beginning of C12 ≤ 4 days after completion of photon irradiation
  • beginning of study treatment (proton or carbon ion RT) no later than 12 weeks after primary diagnosis
  • age ≥ 18 years of age
  • Karnofsky Performance Score ≥ 60

Most important exclusion criteria

  • previous radiotherapy of the brain or chemotherapy with DTIC or TMZ other than during the radiochemotherapy stated in the inclusion criteria
  • more than 52 Gy applied via photon-RT prior to Carbon ion RT
  • time interval of > 12 weeks after primary diagnosis (neurosurgical intervention) and beginning of study treatment (proton or carbon ion RT)