CINDERELLA study

Recurrent Gliome – Re-Irradiation

 

Carbon Ion Radiotherapy versus Fractionated Stereotactic Radiotherapy in Patients with Recurrent or Progressive Gliomas

 

CINDERELLA Studie

Gliomrezidive - Rezidivbestrahlung

 

Carbon Ion Radiotherapy versus Fractionated Stereotactic Radiotherapy in Patients with Recurrent or Progressive Gliomas

 

Contact:

Prof. Dr. Stephanie E. Combs

Renate Haselmann (Renate.Haselmannnospam@med.uni-heidelberg.de

Zusammenfassung

Die Behandlung von Patienten mit Gliomrezidiven kann eine neurochirurgische Resektion, eine Chemotherapie oder eine Strahlentherapie beinhalten. In den meisten Fällen ist eine hochdosierte Radiotherapie nach der Erstdiagnose des Tumors vorausgegangen. Daher muss bei der Applikation einer Rezidivbestrahlung Vorsicht geboten sein, insbesondere im Hinblick auf die Lage des Tumors, der Größe sowie der strahlentherapeutischen Vorbelastung. Mit modernen Methoden der Präzisionsstrahlentherapie, wie der Fraktionierten Stereotaktischen Strahlentherapie (FSRT), konnte eine zweite Strahlentherapie als Rebestrahlung als sicher und effektiv etabliert werden. Dabei können Überlebenszeiten von 22, 16, and 8 Monaten für Rezidive von WHO Grad II, III und IV Tumoren erreicht werden.

Kohlenstoffionen zeichnen sich durch physikalische und biologische Vorteile aus. Neben dem invertierten Dosisprofil und der hohen lokalen Dosisdeposition im sog. Bragg Peak, die eine präzise Dosisapplikation bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes ermöglichen, weisen sie im Vergleich zu Photonen eine höhere relative biologische Wirksamkeit (RBW) auf, die je nach Zelllinie und Endpunkt zwischen 2 und 5 liegt. Protonen hingehen haben eine Photonen vergleichbare RBW.

Erste Japanische Daten zur Kohlenstoffionentherapie von primären malignen Gliomen an einer kleinen und heterogenen Patientengruppe haben vielversprechende Therapieergebnisse gezeigt.

Im Rahmen der Phase I/II-CINDERELLA-Studie soll der Stellenwert Rebestrahlung mit Kohlenstoffionen im Vergleich zur etablierten FSRT zur Behandlung von Patienten mit Gliomrezidiven evaluiert werden. Dabei wird das kontrastmittelaufnehmende Areal als maligner oder höhermalignisierter Tumor bestrahlt.

Im Phase I Teil der Studie wird die “Recommended Dose (RD)“ der Schwerionentherapie im Rahmen einer Dosiseskalationsstudie evaluiert. In dem nachfolgenden randomisierten Phase II Teil der Studie wird die RD für die Schwerionentherapie im Experimentalarm appiziert, in verglichen mit der Standardtherapie bestehend aus einer FSRT mit einer Gesamtdosis von 36 Gy in Einzeldosen von 2 Gy. Der primäre Endpunkt des Phase I Teils ist Toxizität. Der primäre Endpunkt im randomisierten Teil II dieser Studie ist das Überleben nach Rezidivbestrahlung nach 12 Monaten, sekundärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben.

Die Partikeltherapie wird am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) durchgeführt.

 

Summary

Treatment of patients with recurrent glioma includes neurosurgical resection, chemotherapy, or radiation therapy. In most cases, a full course of radiotherapy has been applied after primary diagnosis, therefore application of re-irradiation has to be applied cauteously. With modern precision photon techniques such as fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT), a second course of radiotherapy is safe and effective and leads to survival times of 22, 16 and 8 months for recurrent WHO grade II, III and IV tumors.

Carbon ions offer physical and biological characteristics. Due to their inverted dose profile and the high local dose deposition within the Bragg peak precise dose application and sparing of normal tissue is possible. Moreover, in comparison to photons, carbon ions offer an increase relative biological effectiveness (RBE), which can be calculated between 2 and 5 depending on the GBM cell line as well as the endpoint analyzed. Protons, however, offer an RBE which is comparable to photons.

First Japanese Data on the evaluation of carbon ion radiation therapy for the treatment of primary high-grade gliomas showed promising results in a small and heterogeneous patient collective.

In the current Phase I/II-CINDERELLA-trial re-irradiation using carbon ions will be compared to FSRT applied to the area of contrast enhancement representing high-grade tumor areas in patients with recurrent gliomas. Within the Phase I Part of the trial, the Recommended Dose (RD) of carbon ion radiotherapy will be determined in a dose escalation scheme. In the subsequent randomized Phase II part, the RD will be evaluated in the experimental arm, compared to the standard arm, FSRT with a total dose of 36 Gy in single doses of 2 Gy.

Primary endpoint of the Phase I part is toxicity. Primary endpoint of the randomized part II is survival after re-irradiation at 12 months, secondary endpoint is progression-free survival.

Particle therapy will be performed at the Heidelberg Ion Therapy Center (HIT).

 

Wichtigste Einschlusskriterien

  • Unifokales, supratentorielles Gliomrezidiv
  • Kontrastmittelaufnehmende Läsion im T1-gewichtetet MRT und/oder Aminosäure PET positive Tumorareale
  • Indikation zur Rebestrahlung
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Karnofsky Performance Score ≥ 60

Wichtigste Ausschlusskriterien

  • Multifocal Gliomrezidiv oderr Gliomatosis cerebri
  • Vorangegangene Rebestrahlung oder vorasusgegangene Radiochirurgie oder Behandlung mit interstitiellen radioaktiven Seeds
  • Zeitintervall von < 6 Monaten nach primärer Radiotherapie 

Most important inclusion criteria

  • unifocal, supratentorial recurrent glioma
  • contrast enhancement on T1-weighted MRI and/or Amino-Acid-PET-positive high-grade tumor areas
  • indication for re-irradiation
  • age ≥ 18 years of age
  • Karnofsky Performance Score ≥60

Most important exclusion criteria

  • Multifocal Glioma or Gliomatosis cerebri
  • refusal of the patients to take part in the study
  • previous re-irradiation or prior radiosurgery or prior treatment with interstitial radioactive seeds
  • time interval of < 6 months after primary radiotherapy